随着生物医药产业对肿瘤免疫疗法研究的不断推进,越来越多的医药厂商在进入该领域的同时还将目光放在了多技术平台结合的方向。CAR-T疗法的先驱Juno公司就在这一方面再向前迈进一步。Juno公司将借助Editas公司开发的CRISOR/Cas9技术辅助公司现在开发的CAR-T疗法和TCR疗法治疗更多类型的肿瘤类型。一旦成功,这对整个肿瘤研发领域可谓是意义深远。
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是最有发展前景的肿瘤免疫疗法之一。因为CAR-T细胞疗法的广阔应用前景,包括美国、英国、瑞典、中国、日本等世界各国都积极开展和CAR-T疗法相关的临床开发,走在CAR-T疗法最前沿的研究机构有宾夕法尼亚大学、美国癌症研究院(NCI)、Fred Hutchinson癌症研究中心、Memorial Sloan Kettering 癌症中心、和西雅图儿童医院等。除了诺华最早和宾夕法尼亚大学联手开发CAR-T疗法之外,新基(Celgene)、葛兰素史克和辉瑞等制药巨头也纷纷加入CAR-T细胞疗法的行列。2014年,Hutchinson、Sloan Kettering和西雅图儿童医院的科学家联手成立了以开发CAR-T和TCT细胞疗法为核心的生物制药公司—Juno Therapeutics,一年内两次共募集了超过3亿美元的资金,成为史上筹集资金最多的初创生物制药公司。其它CAR-T细胞疗法的主要竞争选手还有Kite生物制药公司、Bluebird Bio、Cellectis等。
中国在CAR-T疗法领域起步稍晚,目前还在以“第三类医疗技术”的名义进行,采用的技术也未见详细报道。走在前面的有北京大学肿瘤医院和中国解放军总医院(301医院)。虽然CAR-T细胞疗法目前还没有统一的技术标准,但各自在CAR设计、培养技术、淋巴细胞去除方法等都有所不同。比如NCI使用的是靶向CD19含CD28共刺激域的二代CAR技术,通过逆转录病毒进行基因转导,使用OKT3和IL2扩增,用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
肿瘤免疫治疗的终极目的是治愈肿瘤的同时又没有传统治疗的毒性。CAR改造T细胞的临床前和早期临床研究使得这一目标变得不再遥不可及。用CAR-T细胞治疗癌症有多重优势:靶抗原的非HLA依赖,对多数病人具有广泛适应性,能够规避肿瘤逃逸并能短时间内扩增肿瘤特异的T细胞群。这一技术的成功应用需要分离特异性表达于肿瘤细胞的靶抗原从而降低技术本身的毒性引发的风险。另外,这一治疗成功的先决条件是过继转移后的CAR-T细胞能够在体内持续存在。已经利用小鼠模型证明,多次注射改造后的T细胞能够人为延长T细胞生存时间并增强抗肿瘤效力。然而这一技术应允许一次T细胞输入即可终生保持其增殖、存续和严格的靶向细胞毒性。并且这一技术根本而言效率不高且价格昂贵。对肿瘤靶向T细胞存续相关因子的研究仍需继续深入,信号、肿瘤负荷、调节性化疗、T细胞表型以及补充性细胞因子的研究都牵涉其中。不仅如此,据现有观点看来,许多早期实验已经证明免疫系统会对过继的细胞发生反应。更进一步来说,这一疗法的成功应用也使针对弱免疫原性、免疫耐受和/或免疫抑制诱因的研究变得不可或缺。
早期的研究着眼于稳定产生肿瘤靶向的T细胞,而肿瘤周围抑制性的微环境却可能使CAR-T细胞变得毫无效用。因此,未来这一疗法的研究方向在于产生能够抵抗肿瘤微环境中免疫效应分子对CAR-T细胞的抑制和对其凋亡的诱导。不仅如此,除了要抵抗宿主的肿瘤微环境,这一疗法还应该能够调动内在抗肿瘤反应的功能。对肿瘤细胞单个抗原的瞄定可能不是肿瘤负荷降低的初始原因,其对缺乏这一靶抗原的肿瘤细胞扩增的筛选才是。因此,尽管对T细胞的基因改造允许我们特异性靶向肿瘤细胞并且可能克服宿主肿瘤微环境的抑制,同时又不牵涉免疫系统内源因子的招募和激活,但仍然很可能不足以治愈大多数病人。
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行业分析师表示,CAR-T这一技术在治疗血液系统恶性肿瘤中的成功应用,如何将该技术用于实体瘤的治疗尚待进一步研究。未来我们需要CAR-T细胞激活内源抗肿瘤反应(如TILs,NK细胞,先天免疫系统)。如果这一策略有效,内源性抗肿瘤反应的激活会引起表位扩展这一观点才有说服力,肿瘤才能得到根除。
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